Prototype 2 является продолжением предыдущей части. Сержант морской пехоты Джеймс Хеллер, узнав, что в Нью-Йорке снова царит вирус, в срочном порядке возвращается домой. Но вместо жены и дочки, его по возвращении ожидали боль, отчаяние и гнев - его семья была уже мертва. Джеймс винит во всем Алекса Мерсера (главный герой Prototype). Горящий желанием отомстить, он записывается в ряды бойцов, которые отправляются на самоубийственную операцию в "Красную зону". Но действительно ли во всем виновен Алекс, а если не он, то кто за этим стоит?