После событий игры Metal Gear Solid 4: Guns of the Patriots, система "Guns of the Patriots" повержена. Но ее осколки, разбросанные по всему миру, все еще угрожают важным персонам. С целью обеспечения их безопасности был сформирован отряд PMSC, частью которого и предстоит стать игроку в роли наемника Райдена. Игроку предстоит сопровождать важных персон по всему миру, уничтожать киборгов в ближнем бою с помощью холодного оружия и бороться за мир во всем мире.