Главный герой этой части серии Assassin's Creed, как и прежде, наш старый знакомый – Дезмонд Майлз, предки которого, принадлежали к «товариществу» assassin’s. Герой путешествует по прошлому своих пра-пра-прадедов с помощью хитрого устройства "анимуса" в качестве метиса по имени Коннор Кенуэй. Коннор Кенуэй живет во времена переломного момента в истории Америки, где во всю разгорелась гражданская война. Помимо войны за независимость идет и другая война не на жизнь, а на смерть между ассассинами и их заклятыми врагами - тамплиерами. Нашему герою предстоит во всём этом принять непосредственное участие.

Игра имеет следующие дополнения: Assassin's Creed 3: The Tyranny of King Washington - The Infamy, Assassin's Creed 3: The Tyranny of King Washington - The Betrayal, Assassin's Creed 3: The Tyranny of King Washington - The Redemption.