Третья и заключительная часть приключений капитана Шепарда и его команды. Действие игры происходит после событий Mass Effect 2. Шепард находится под стражей на Земле в Ванкувере, ввиду того, что он сотрудничал с "Цербером". Но на Солнечную систему внезапно происходит нашествие Жнецов - самой древней расы во вселенной, которая уничтожает все цивилизации раз в несколько миллионов лет. Совет Альянса срочно вызывает капитана на заседание, ведь Шепард уже имел дело со Жнецами. И теперь ему предстоит умело объединить враждующие цивилизации, ловко организовать команду и сделать сложное решение перед лицом глобального врага.