События игры разворачиваются в небольшом городке под названием Стеллард, которому грозит угроза полного высыхания из-за феномена под названием "Даск". Искать выход из сложившейся ситуации придется игроку, вжившись в роль одной из двух девушек-алхимиков с совершенно разной судьбой, но по воле случая объединивших усилия перед общим врагом. Одну зовут Шалотта и она дочь главы Стелларда, вторую - Шалистерра, ее корабль был поврежден атакой дракона, и она была вынуждена прервать свое путешествие.

Игроку, в самом начале, будет предоставлена возможность выбора главной героини. От этого выбора зависит развитие некоторых сюжетных диалогов и заданий. Так или иначе, в игре Atelier Shallie: Alchemists of the Dusk Sea представлен открытый для исследования мир, где необходимо искать новых попутчиков, развивать навыки и познания в алхимии, сражаться с врагами в пошаговом режиме.