События игры Vampyr разворачиваются в Лондоне, сразу после окончания Первой мировой войны, во время пандемии "испанского" гриппа. Игроку предлагается "примерить" на себя роль врача Джонатана Рида, которого укусил вампир. Рид также превращается в вампира, но не все человеческое в нем угасло. Он разрывается между жаждой вкуса человеческой крови и верностью клятве Гиппократа. Правда, на Рида начинается охота и не применить свои новые способности герою будет не просто.

При прохождении игры герой может использовать разнообразное стрелковое оружие против различных врагов —людей и вампиров, а также использовать подручные средства,обнаруженные на телах жертв. Применяя силу вампира, персонаж теряет здоровье и энергию. Можно восстановить потерянные ресурсы, выпив свежей крови человека. Примечательно, что чтобы пройти всю игру не обязательно убивать людей.